SELECTIVE REGULATION OF RAB GTPASES BY TARGETING PROTEIN-PROTEIN INTERACTIONS BETWEEN RABS AND REGULATORY PROTEINS
Selektywna kontrola Rab GTPaz poprzez inhibicję wybranych interakcji pomiędzy białkami Rab a ich białkami regulatorowymi
Project type: Research and development
Keywords: peptydy GTPazy Rab inhibitory oddziaływania białko-białko białko GAP
Keywords (english): peptides Rab GTPases inhibitors of protein-protein interaction GAP protein
Consortium members: Project was not implemented as part of a consortium
Project implementation period: 1/10/2022 - 30/09/2026
Funding institution: Narodowe Centrum Nauki
Program name: PRELUDIUM BIS
Project manager: Katarzyna Błażewska
Funding value: 687 800,00 PLN
Total project value: 687 800,00 PLN
Komórki eukariotyczne wykształciły szereg wyspecjalizowanych organelli komórkowych otoczonych błonami. Białkowe małe GTPazy należące do rodziny Rab odgrywają znaczącą rolę w transporcie międzybłonowym i homeostazie komórkowej. Nieprawidłowe funkcjonowanie białek Rab jest związane z etiologią wielu stanów chorobowych, dlatego białka te stanowią potencjalny cel terapii, między innymi antynowotworowych, przeciwcukrzycowych, czy neurodegeneracyjnych. Głównym celem tego projektu jest opracowanie innowacyjnej strategii dla selektywnej regulacji białek Rab, opartej o zwiększenie ich aktywności. W tym celu zaprojektujemy i zsyntezujemy peptydy, które powinny zaburzyć interakcje pomiędzy białkami Rab i białkami GAP stymulującymi GTPazową aktywność Rab, prowadząc do aktywacji białek małych GTPaz. Ta hipoteza badawcza nie była nigdy weryfikowana. Jednocześnie terapeutyki wywodzące się z peptydów na przestrzeni ostatnich trzech dekad zyskały duże znaczenie zarówno w onkologii, chorobach kardiologicznych, jak i metabolicznych. Wyniki zaplanowanych badań będą stanowić podstawę dla projektowania peptydów mających na celu aktywację białkowych celów terapeutycznych dla których trudno zaprojektować cząsteczki je aktywujące lub inhibujące (tzw. „undruggable”). Oczekujemy również, że opracowana strategia umożliwi selektywną regulację wybranych białek Rab, podczas gdy większość obecnie znanych strategii nie jest selektywna i opiera się głównie na inhibicji enzymu prenylującego, Rab geranylogeranylotransferazy (RGGT). Inhibicja RGGT prowadzi do toksyczności ze względu na oddziaływanie na ponad 60 protein Rab. Sukces zaproponowanych badań umożliwi rozszerzenie zaproponowanej metodologii na białka Rab związane z rozwojem cukrzycy typu 2, pozwalając na poznanie ścieżek sygnałowych związanych z tą chorobą. Dodatkowo, otrzymane peptydy staną się cennymi narzędziami do badania białek Rab, umożliwiając poznanie i potwierdzania ich biologicznej funkcji, wspomagając inne techniki, w tym oparte na manipulacjach genetycznych.
Eukaryotic cells evolved abundance of specialized membrane-bound organelles. Rab GTPases (Rab proteins) have a prominent role in membrane trafficking and cell homeostasis. Their aberrant functioning lead to such disorders as cancer, diabetes, neurodegenerative diseases, making them very attractive therapeutic target. The main objective of this proposal is to develop an innovative strategy to selectively target Rabs, with the aim of their up-regulation. For that purpose, we will design and synthesize peptides, which should disturb the interaction between Rab and GAP proteins stimulating the intrinsic GTP hydrolysis activity of Rabs. The use of therapeutic peptides gained significant importance over the last three decades in oncology, cardiovascular, and metabolic diseases. However, the idea that the activity of Rab GTPase can be upregulated by targeting their interactions with GAPs has not been studied yet. Addressing this gap in knowledge will create significant opportunities for designing peptides for up-regulation of „undruggable“ protein targets. We also expect to achieve a selective response of the chosen Rab. Most of the existing strategies affect all Rabs by inhibiting the prenylating enzyme, Rab geranylgeranyl transferase (RGGT). However, such an approach leads to toxicity due to the reduction of activity of above 60 Rab proteins. The successful outcome of these studies will enable extending the methodology to Rab therapeutic targets in type 2 diabetes, allowing better understanding of signaling pathways associated with this condition. Developed peptides will become a robust tool for advancing the field of regulation of Rab. Such peptides will be valuable analytical tools for studying Rab function, enabling discovery or confirmation of biological insights, combining the advantages of small molecules with those of other gene silencing and/or editing techniques.
Go back