Application of PROTAC strategy for controlling Rab geranylgeranyl transferase and Rab proteins
Wykorzystywanie strategii PROTAC do kontrolowania enzymu transferazy Rab geranylogeranylowej i protein Rab
Project type: Research and development
Keywords: PROTAC białka Rab fosfonokarboksylany Rab GGTaza
Keywords (english): Rab GGTase Rab proteins prenylation phosphonocarboxylates degradation PROTAC
Consortium members: Project was not implemented as part of a consortium
Project implementation period: 1/10/2021 - 30/09/2025
Funding institution: Narodowe Centrum Nauki
Program name: PRELUDIUM BIS
Project manager: Katarzyna Błażewska
Funding value: 541 600,00 PLN
Total project value: 541 600,00 PLN
Komórki eukariotyczne wykształciły szereg wyspecjalizowanych organelli komórkowych otoczonych błonami. Białkowe GTPazy należące do rodziny Rab odgrywają znaczącą rolę w transporcie międzybłonowym i homeostazie komórkowej. Nieprawidłowe funkcjonowanie białek Rab jest związane z etiologią wielu stanów chorobowych, dlatego białka te stanowią potencjalny cel terapii, między innymi antynowotworowych i przeciwwirusowych. Jednym z warunków dla prawidłowego funkcjonowania białek Rab jest ich post-translacyjna modyfikacja za pomocą lipofilowego łańcucha geranylogeranylowego. Za tę modyfikację jest odpowiedzialny enzym – Rab geranylogeranylotransferaza (RGGT). Dlatego jedną ze strategii kontroli rozregulowanego poziomu białek Rab jest inhibicja RGGT. Głównym celem naszych badań jest opracowanie innowacyjnej strategii nacelowanej na degradację RGGT, z wykorzystaniem strategii PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimera). Niskocząsteczkowe związki PROTAC będą wywodzić się z wcześniej opracownych przez nas inhibitorów RGGT, których działanie będzie wzmocnione przez dołączenie cząsteczki celującej w proteosom. Poza zaprojektowaniem i syntezą nowych związków, w ramach projektu przeprowadzimy badania proteomiczne, które umożliwią weryfikację drugiej hipotezy badawczej: czy cząsteczki PROTAC nacelowane na RGGT, będą miały również zdolność degradowania białek Rab, tworzących kompleks z RGGT. Spodziewanym efektem tego projektu jest opracowanie nowej koncepcji zastosowania strategii PROTAC, poprzez rozszerzenie zakresu jej stosowalności na nową klasę enzymów i wykorzystanie otrzymanych cząsteczek PROTAC jako narzędzi do badania białek RGGT i Rab oraz ich wzajemnych zależności. W przyszłości cząsteczki PROTAC mogą znaleźć zastosowanie jako terapeutyki stosowane w chorobach związanych z zaburzoną prenylacją.
-
Go back