Dieta i ludzki mikrobiom jelitowy jako źródło N-acylowanych amin będących ligandami receptorów GPCR
Diet and human gut microbiome as sources of N-acyl amines acting as GPCR ligands
Typ projektu: naukowo-badawczy
Słowa kluczowe: N-acylowane aminy N-acylowane aminokwasy insulina GLP-1 cukrzyca GPR119 GPR55 GPR40 olej rzepakowy oliwa z oliwek mikrobiom jelitowy Bacteroidales oddziaływania ligand-receptor
Słowa kluczowe (angielski): N-acyl amines N-acyl amino acids insulin GLP-1 diabetes GPR119 GPR55 GPR40 rapeseed oil olive oil gut microbiom Bacteroidales ligand-receptor interactions
Członkowie konsorcjum: Projekt nie był realizowany w ramach konsorcjum
Okres realizacji projektu: 22.10.2018 - 21.10.2023
Instytucja finansująca: Narodowe Centrum Nauki
Nazwa programu: SONATINA
Kierownik projektu: Anna Drzazga
Wartość dofinansowania: 882 781,00 PLN
Wartość projektu: 882 781,00 PLN
Składniki diety (m. in. olej rzepakowy i oliwa z oliwek) oraz metabolity wytwarzane przez mikroflorę jelitową regulują wiele funkcji fizjologicznych ludzkiego organizmu. Najnowsze doniesienia naukowe wskazują na to, że bakterie komensalne produkują N-acyloaminy, działające jak agoniści ludzkiego receptora GPR119. Receptor ten jest zaangażowany w regulację wydzielania insuliny z komórek β trzustki. Co więcej, aktywacja tego receptora prowadzi do uwalniania hormonu GLP-1 przez komórki jelita, który hamuje czynność wydzielniczą przewodu pokarmowego, opóźnia opróżnianie żołądka, redukuje ilość przyjmowanego pokarmu, i w efekcie przyczynia się do utraty masy ciała. W ostatnich latach GPR119 cieszy się dużym zainteresowaniem ze strony przemysłu farmaceutycznego jako cel terapeutyczny w leczeniu cukrzycy i otyłości. Jednakże wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe związane z aktywacją GPR119 są bardzo skomplikowane, i istnieje wiele jego endogennych agonistów, wśród których wymienić można oleoiloetanoloamid (OEA) i 2-oleoiloglicerol (2-OG). Lizofosfatydylocholiny (LPC), powszechnie występujące w ludzkiej surowicy, również mają zdolność aktywacji receptora GPR119 i regulacji produkcji insuliny. Celem niniejszego projektu jest potwierdzenie hipotezy, że N-acyloaminy (NAA) będące składnikami diety lub wytwarzane przez bakterie komensalne bytujące w przewodzie pokarmowym człowieka mogą aktywować nie tylko receptor GPR119, ale również dwa inne receptory zaangażowane w regulację wydzielania insuliny. Hipoteza jest oparta na badaniach własnych kierownika projektu, które wskazują na to, że niektóre LPC mogą być ligandami zarówno receptora GPR119, jak również GPR55 i GPR40. OEA i LPC są strukturalnie podobne do wytwarzanych przez mikroflorę jelitową N-acyloamin, dlatego wydaje się prawdopodobnym, że te ostatnie również mogą aktywować wszystkie trzy wymienione receptory. Zgodnie z założoną hipotezą NAA mogą mieć znacznie większy wpływ na regulację wydzielania insulin niż to przewidują dotychczasowe doniesienia naukowe. Spożywanie produktów bogatych w N-acyloaminy może być szczególnie korzystne dla osób chorych na cukrzycę ze względu na ich aktywność wobec trzech receptorów (GPR119, GPR55 i GPR40) zaangażowanych w regulację homeostazy glukozy. Porównawcza analiza mechanizmów aktywności biologicznych N-acyloamin, OEA i LPC pozwoli na istotny wgląd w podstawowe funkcje komórek jelitowych i trzustkowych. By potwierdzić założenia projektu zastosowane zostaną badania biochemiczne i mikrobiologiczne, identyfikacja uruchamianych komórkowych szlaków sygnałowych oraz analiza funkcjonalna (wydzielanie insuliny i GLP-1). Badania przeprowadzone w ramach grantu pozwolą na poszerzenie wiedzy na temat właściwości regulatorowych lipidowych składników diety względem metabolizmu węglowodanów.
Dietary lipids (e.g. contained in rapeseed and olive oils) and gut microbiome products regulate a variety of cellular physiological functions. Recently published studies revealed that commensal bacteria produce metabolites (N-acyl amines), acting as agonists for the human GPR119 receptor. This receptor belongs to the family of GPCR receptors and is involved in glucose-stimulated insulin secretion (GSIS). Moreover, GPR119 not only affects glucose homeostasis by regulation of insulin secretion from β cells of pancreatic islets, but also gastric emptying and reduction of appetite through GPR119-dependent hormone release of glucagon-like peptide 1 (GLP-1) from intestinal cells. In recent years GPR119 has become very interesting for the pharmaceutical industry because it is considered as one of the crucial targets for the treatment of diabetes and obesity. However, the GPR119-related signalling pathways are very complex and there are a lot of its endogenous agonists including oleoylethanolamide (OEA) and 2-oleoyl glycerol (2-OG). Lysophosphatidylcholines (LPCs), abundantly present in human plasma, also can activate GPR119 receptor and mediate GSIS. The hypothesis among the following grant is that diet and bacteria-derived lipid metabolites can activate not only GPR119 but also two other receptors, which facilitate GSIS. This hypothesis is based on the results of the principal investigator’s previous studies, indicating that some LPC can act as ligands for three receptors: GPR119, GPR55 and GPR40. Since OEA and LPCs structurally resemble diet and microbiota-derived N-acyl amines, it seems probable that the latter compounds could also activate all the three receptors. According to the hypothesis, N-acyl amines may influence insulin secretion at a much higher level than it has been evidenced in literature so far. The objective of the current proposal is to confirm that ligand selectivity of N-acyl amines is much wider and not strictly related to GPR119. N-acyl amines may be particularly beneficial to diabetic individuals due to activating GPR119, GPR55 and GPR40 in a distinct and specific way. Comparative analysis of N-acyl amines’, OEA’s and LPCs’ mechanism of action should yield important insights into basic features of intestinal and pancreatic cells biology. In the scope of the studies, biochemical and microbiological approaches, monitoring of downstream signalling activity, and functional assays (secretion of insulin and GLP-1) are applied. Scheduled research will broaden the current knowledge about the regulatory properties of dietary lipids with regard to carbohydrate metabolism.
Powrót