New biopolymer-based radioisotope nanocarriers for melanoma theranostics, synthesized by radiation technique
Nowe biopolimerowe nanonośniki radioizotopów do teranostyki czerniaka, otrzymywane za pomocą techniki radiacyjnej
Project type: Research and development
Keywords: nanomateriały nanonośniki nanożele biomateriały polimery teranostyka choroby nowotworowe czerniak radiofarmaceutyki promieniowanie jonizujące techniki radiacyjne
Keywords (english): nanomaterials nanocarriers nanogels biomaterials polymers theranostics cancer melanoma radiopharmaceuticals ionizing radiation radiation techniques
Consortium members: Politechnika Łódzka (Lodz University of Technology) Uniwersytet Medyczny w Łodzi Narodowe Centrum Badań Jądrowych
Project implementation period: 19/01/2024 - 18/01/2028
Funding institution: Narodowe Centrum Nauki
Program name: OPUS
Project manager:
Funding value: 2 347 806,00 PLN
Total project value: 2 347 806,00 PLN
Projekt ten jest przedsięwzięciem interdyscyplinarnym, obejmującym elementy chemii polimerów i chemii organicznej, materiałoznawstwa, nanotechnologii, biologii komórki i medycyny nuklearnej. Chodzi o opracowanie nowej klasy nanomateriałów na bazie biopolimerów , które będą stanowić uniwersalną platformę nanonośników do celów medycznych, w szczególności do zastosowań jako teranostycznych nośników radioizotopów w medycynie nuklearnej. Ich zastosowanie zostanie przetestowane na wybranym przykładzie, poprzez syntezę nanonośnika radioizotopu do wykrywania i leczenia czerniaka złośliwego. Projekt obejmuje zaprojektowanie nanonośników z polimerów naturalnych, opracowanie niezawodnej metody syntezy nanonośników z wykorzystaniem unikalnego podejścia opartego na radiacyjnie indukowanym sieciowaniu wewnątrzcząsteczkowym, dekorowanie zsyntetyzowanego uniwersalnego nanonośnika określonymi grupami funkcyjnymi do (a) wiązania radioizotopów, ( b) selektywnego wiązania z docelowymi komórkami nowotworowymi i (c) wizualizacji. Finalne produkty zostaną poddane szczegółowym badaniom dotyczącym ich selektywności in vitro w stosunku do docelowych komórek nowotworowych, wiązania radioizotopów teranostycznych oraz przydatności jako narzędzi do wykrywania i eliminacji czerniaka. Badania in vivo na modelu mysim będą koncentrować się na parametrach farmakokinetycznych. Nanonośnikami syntetyzowanymi w ramach tego projektu są nanożele - wewnętrznie kowalencyjnie usieciowane makrocząsteczki, będące miękkimi i wysoce porowatymi sferycznymi nanocząstkami polimerowymi o stabilnych wymiarach i kształcie. Ich odporność na degradację jest większa niż makrocząsteczek liniowych, a ich przewaga nad stałymi nanocząstkami polega na tym, że ich wewnętrzna część jest również dostępna do modyfikacji i wiązania. „Klasyczne” metody otrzymywania nanożeli wymagają użycia monomerów, środków sieciujących, rozpuszczalników organicznych, inicjatorów i środków powierzchniowo czynnych. Pozostałości tych składników mogą być trudne do usunięcia z produktów, a wiele z nich jest toksycznych, co powoduje problemy z biozgodnością. W naszym zespole opracowano autorską metodę syntezy nanożeli (Radiation-Induced Intramolecular Crosslinking – RIIC), w której wyeliminowano stosowanie jakichkolwiek związków chemicznych poza wodą i liniowymi makrocząsteczkami. Rozcieńczony wodny roztwór polimeru poddaje się działaniu promieniowania jonizującego (najlepiej impulsów przyspieszonych elektronów). Radioliza wody generuje rodniki hydroksylowe, które odrywają atomy wodoru od makrocząsteczek, tworząc wolne rodniki rozmieszczone losowo wzdłuż łańcuchów polimeru. Kiedy na każdym łańcuchu powstanie kilka rodników, reagują one ze sobą w ramach jednej makrocząsteczki poprzez rekombinację, tworząc wiązania kowalencyjne łączące ze sobą segmenty łańcucha i w ten sposób powstają nanożeke. Zastosowanie RIIC do syntezy nanożeli polimerów naturalnych, głównie polisacharydów, będzie istotną nowością w chemii polimerów, ponieważ od dawna uważa się, że polimery naturalne, w przeciwieństwie do większości polimerów syntetycznych, pod wpływem napromieniowania mogą ulegać jedynie degradacji, a nie sieciowaniu. Zastąpienie polimerów syntetycznych polimerami naturalnymi, o doskonałej biozgodności i zdolności do biodegradacji, jest znaczącym postępem w opracowywaniu nowych, opartych na biopolimerach platform nanonośników do diagnostyki i terapii medycznej. Po ustaleniu protokołów syntezy tych platform te generyczne produkty mogą być wykorzystywane do tworzenia wielu nowych nanonośników do określonych zastosowań medycznych. Przykładem zastosowania tego projektu będzie stworzenie nowego, unikalnego, selektywnego i wydajnego nanoradiofarmaceutyku, zdolnego do wykrywania i leczenia czerniaka złośliwego, najgroźniejszego nowotworu skóry. Ten nowy produkt ma ułatwić diagnostykę i leczenie tej zagrażającej życiu choroby. Aby osiągnąć cele tego ambitnego, interdyscyplinarnego projektu, konieczne jest połączenie wiedzy, doświadczenia i umiejętności specjalistów w dziedzinach chemii polimerów, chemii radiacyjnej, chemii organicznej, biologii komórki i medycyny nuklearnej. Projekt będzie realizowany przez konsorcjum trzech zespołów eksperckich: Politechniki Łódzkiej (badania podstawowe w dziedzinie chemii radiacyjnej i sieciowania, synteza nanożeli), Uniwersytetu Medycznego w Łodzi (derywatyzacja nanożeli, badania komórkowe) oraz POLATOMu (synteza peptydów, badania wykorzystujące radioizotopy i badania na zwierzętach), posiadających duże doświadczenie w odpowiednich dziedzinach i najnowocześniejszy sprzęt, w tym radiolizę impulsową z rozdzielczością nanosekundową, źródła wiązki elektronów i promieniowania gamma, laboratorium fizykochemiczne ukierunkowane na nanomateriały, laboratorium hodowli komórkowych, syntezator peptydów, laboratorium radiofarmaceutyczne i ośrodek badań na zwierzętach.
This project is an interdisciplinary undertaking, including elements of polymer and organic chemistry, materials science, nanotechnology, cell biology and nuclear medicine. It concerns developing a new class of biopolymer-based nanomaterials to be used as a universal nanocarrier platform for medical purposes, in particular as theranostic radioisotope carriers in nuclear medicine. Their application will be tested on a selected example, by synthesizing a radioisotope nanocarrier for detection and treatment of malignant melanoma. The project includes design of the nanocarriers made of natural polymers, elaborating a reliable method of the synthesis of nanocarriers using a unique approach based on radiation-induced intramolecular crosslinking, decorating the synthesized universal nanocarrier with specific functional groups for (a) binding radioisotopes, (b) selective binding to the target tumor cells and (c) visualization. The final products will be subjected to detailed studies on their selectivity in vitro towards the target cancer cells, binding theranostic radioisotopes, as well as their suitability as tools to detect and eliminate melanoma. In vivo studies on murine model will be focused on the pharmacokinetic parameters. The nanocarriers to be synthesized in this project are nanogels - internally covalently crosslinked macromolecules, being soft and highly porous spherical polymer nanoparticles of stable dimensions and shape. Their resistance to chain scission is higher than those or linear macromolecules while their advantage over solid nanoparticles is that their inner part is also available for modification and binding. “Classical” methods used to obtain nanogels require the use of monomers, crosslinking agents, organic solvents, initiators and surfactants. Residues of these components can be difficult to remove from the products, while many of them are toxic, thus causing biocompatibility problems. In our group, an original method for synthesizing nanogels has been developed (Radiation-Induced Intramolecular Crosslinking - RIIC), where the use of any chemicals besides water and linear macromolecules is eliminated. Dilute aqueous polymer solution is subjected to ionizing radiation (preferably pulses of accelerated electrons). Radiolysis of water generates hydroxyl radicals, which abstract hydrogen atoms from macromolecules, creating free radicals randomly along the chains. When several radicals are formed along each chain, they react with each other within one macromolecule by recombination, creating covalent bonds linking together the chain segments, thus forming the nanogels. Application of RIIC to synthesize nanogels of natural polymers, mainly polysaccharides, will be a significant novelty in polymer chemistry, since natural polymers, in contrast to most synthetic ones, have been since long considered as undergoing only degradation when irradiated. Replacing synthetic polymers by natural ones, of excellent biocompatibility and ability to undergo biodegradation, is a significant progress in elaborating new, bio-based nanocarrier platforms for medical diagnostics and therapy. Once the protocols for synthesizing these platforms are established, these generic products can be used for creating many new nanocarriers for specific medical applications. As an example of application, this project will create a new and unique, selective and efficient nanoradiopharmaceutical, able to detect and treat malignant melanoma, the most dangerous skin cancer. This new product is expected to facilitate diagnostics and cure of this life-threatening disease. To achieve the goals of this ambitious interdisciplinary project, it is necessary to combine the knowledge, experience and skills of polymer/radiation chemists, synthetic chemists, experts on cell biology and nuclear medicine. The project will be realized by a consortium of three expert teams: Lodz University of Technology (basic studies on radiation chemistry and crosslinking, nanogel synthesis), Medical University of Lodz (nanogel derivatization, cell studies) and POLATOM (peptide synthesis, radioisotope & animal studies), having considerable experience in the respective fields and state-of-the-art equipment, including pulse radiolysis with nanosecond time resolution, electron beam and gamma sources, nanomaterial-focused physicochemical lab, cell culture lab, peptide synthesizer, radiopharmaceutical laboratory and facitilites for animal studies.
Go back