Ukierunkowana degradacja Rab geranylogeranylotransferazy jako nowe podejście do badania prenylacji GTPaz Rab
Targeted degradation of Rab geranylgeranyl transferase as a new approach to investigate prenylation of Rab GTPases
Typ projektu: naukowo-badawczy
Słowa kluczowe: Rab geranylogeranylo transferaza (RGGT) GTPazy Rab PROTAC fosfonokarboksylany tworzenie kompleksu białek prenylacja białka nowotwór CRISPR/Cas9 mediated GFP knock-in
Słowa kluczowe (angielski): Rab geranylgeranyl transferase (RGGT) Rab GTPases PROTAC phosphonocarboxylates protein complex formation protein prenylation cancer knock-in GFP z wykorzystaniem CRISPR/Cas9
Członkowie konsorcjum: Projekt nie był realizowany w ramach konsorcjum
Okres realizacji projektu: 1.10.2021 - 30.09.2026
Instytucja finansująca: Narodowe Centrum Nauki
Nazwa programu: PRELUDIUM BIS
Kierownik projektu: Edyta Gendaszewska-Darmach
Wartość dofinansowania: 541 600,00 PLN
Wartość projektu: 541 600,00 PLN
Prenylacja jest kowalencyjną modyfikacją potranslacyjną, która ściśle kontroluje aktywność sygnalizacyjną wielu białek komórkowych. Rab geranylogeranylotransferaza (RGGT) jest enzymem odpowiedzialnym za prenylację białek Rab, które są kluczowymi czynnikami zaangażowanymi w regulację wewnątrzkomórkowego transportu pęcherzykowego. W pełni funkcjonalne białka Rab muszą ulec pojedynczej lub podwójnej geranylogeranylacji. Dzięki tej potranslacyjnej modyfikacji mogą zostać zakotwiczone w odpowiedniej błonie, gdzie będą mogły pełnić swoją rolę. Stwierdzono, że defekty w procesie prenylacji mogą prowadzić do rozwoju wielu chorób, np. nowotworowych czy neurologicznych. Jednym ze sposobów ograniczenia niekorzystnego działania białek Rab jest inhibicja aktywności enzymatycznej RGGT. Głównym celem tego projektu jest opracowanie innowacyjnej strategii ukierunkowania RGGT na degradację przy użyciu niskocząsteczkowych związków chemicznych tzw. PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimera) opartych na inhibitorach RGGT opracowanych w naszej grupie. Cząsteczki PROTAC będą badane jako narzędzie badawcze do określenia mechanizmów, za pomocą których RGGT wpływa na prenylację różnych GTPaz Rab. W przyszłości preparaty PROTAC skierowane na RGGT mogą być stosowane jako potencjalne środki terapeutyczne do leczenia chorób związanych z prenylacją. Drugim celem tego projektu jest zweryfikowanie hipotezy, że cząsteczki PROTAC nakierowane na RGGT mogą degradować nie tylko białko docelowe, ale także białka (np. Rab).
Prenylation is a covalent post-translational modification that tightly controls the signaling activity of many cellular proteins. Rab geranylgeranyl transferase (RGGT) is an enzyme responsible for the prenylation of Rab proteins, which are key factors involved in the regulation of intracellular vesicular transport. Fully functional Rab proteins must undergo single or double geranylgeranylation. Thanks to this post-translational modification, they can be anchored to the appropriate membrane, where they can fulfill their role. It was found that defects in the prenylation process may lead to the development of many diseases, e.g., cancer or neurological diseases. One way to reduce the adverse effects of Rab proteins is to inhibit the enzymatic activity of RGGT. The main goal of this project is to develop an innovative strategy of targeting RGGT to degradation using low-molecular chemical compounds, the so-called PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimera) based on RGGT inhibitors developed in our group. PROTAC molecules will be investigated as a research tool to determine the mechanisms by which RGGT influences the prenylation of various Rab GTPases. In the future, PROTAC preparations targeting RGGT could be used as potential therapeutic agents for the treatment of prenylation related diseases. The second goal of this project is to verify the hypothesis that PROTAC molecules targeting RGGT can degrade not only the target protein but also proteins (e.g., Rab).
Powrót