Blocking interactions between Rab1b and Rab5 proteins and their negative regulators TBC1D20 and TBC1D17 with synthetic peptides
Blokowanie oddziaływań między białkami Rab1b i Rab5 oraz ich selektywnymi negatywnymi regulatorami TBC1D20 i TBC1D17 za pomocą syntetycznych peptydów
Project type: Research and development
Keywords: GTPazy Rab białka aktywujące GTPazy interakcje biało-białko peptydy
Keywords (english): Rab GTPase GTPase-activating proteins protein-protein interation peptides
Consortium members: Project was not implemented as part of a consortium
Project implementation period: 1/10/2022 - 30/09/2026
Funding institution: Narodowe Centrum Nauki
Program name: PRELUDIUM BIS
Project manager: Edyta Gendaszewska-Darmach
Funding value: 687 800,00 PLN
Total project value: 687 800,00 PLN
Białka Rab są największą podrodziną małych GTPaz, które kontrolują komórkowy transport pęcherzykowy poprzez przełączanie między formami nieaktywnymi i aktywnymi związanymi odpowiednio z nukleotydami GDP lub GTP. Aktywne małe GTPazy związane z błonami komórkowymi oddziałują ze zlokalizowanymi w tych samych domenach błonowych białkami efektorowymi i aktywują kaskady sygnałowe (Ryc. 1). Po spełnieniu swojej funkcji, białka Rab są „wyłączane” przez białka aktywujące GTPazę (GAP) stymulujące wewnętrzną aktywność hydrolityczną GTP. Nieprawidłowa aktywność białek Rab została zidentyfikowana w wielu chorobach, w tym nowotworowych, immunologicznych i neurodegeneracyjnych, cukrzycy i powikłaniach związanych z cukrzycą. Obniżoną aktywność GTPaz Rab zaobserwowano podczas rozwoju cukrzycy. Dlatego głównym celem projektu jest opracowanie innowacyjnej strategii przerwania interakcji Rab-GAP, tak aby aktywować białka Rab. Ze względu na obecność motywu α-helisy w przestrzeni wiążącej Rab z GAP, stawiamy hipotezę, że interakcja Rab-GAP może zostać zaburzona przez α-helikalne peptydy. Planujemy zweryfikować tę hipotezę poprzez syntezę peptydów ukierunkowanych na powierzchnię odziaływania między Rab1b i Rab5 oraz ich selektywnymi GAP (odpowiednio TBC1D20 i TBC1D17). Poza potencjalną rolą terapeutyczną, peptydy celujące w interakcję Rab-GAP będą cennymi narzędziami analitycznymi do badania funkcji Rab, umożliwiającymi odkrywanie lub potwierdzanie obserwacji biologicznych, łącząc zalety małych cząsteczek z zaletami innych technik wyciszania i/lub edycji genów. Uzyskane wyniki pozwolą też na lepsze zrozumienie szlaków sygnałowych związanych z cukrzycą.
Rab proteins are the largest subfamily of small GTPases that control vesicular transport by switching between inactive and active forms bound to nucleotides GDP or GTP, respectively. Active small GTPases recruit effectors to the membranes and trigger signal cascades (Fig. 1). After fulfilling their function, Rabs are switched off by GTPase activating proteins (GAPs) stimulating the intrinsic GTP hydrolysis activity. The abnormal activities of Rabs have been identified in several diseases, including cancer, immune and neurodegenerative diseases, diabetes, and diabetes-related complications. The activity of Rab GTPases tends to be downregulated in several diseases, such as diabetes. Therefore, the main objective of the project is to develop an innovative strategy to interrupt Rab−GAP interactions so as to activate Rabs. Due to the presence of α-helical interaction motif and the extensive, we hypothesize that the Rab−GAP interface might be a suitable system for targeting by α-helical peptides, which have proven successful in targeting diverse Rab−effectors interactions. We plan to verify this hypothesis by targeting interactions between Rab1b and Rab5 and their selective GAPs (TBC1D20 and TBC1D17, respectively). Beyond serving as potential drugs, peptides targeting the Rab−GAP interaction will be valuable analytical tools for the study of Rab function, enabling discovery or confirmation of biological insights, combining the advantages of small molecules with those of other gene silencing and/or editing techniques. The obtained results will allow a better understanding of signaling pathways associated with diabetes.
Go back